氧气是生命的必需品，是细胞新陈代谢的基本成分，对所有生物的生存都不可或缺。在进化过程中，动物发展出了复杂的机制来感知和适应环境中氧气供应的变化。然而，直到大约三十年前，这一重要过程的分子机制仍然难以捉摸。小威廉-凯林博士、彼得-拉特克利夫博士和格雷格-塞姆扎博士的开创性工作为深刻理解动物如何感知和应对氧气浓度的波动铺平了道路。在这篇文章中，我们总结了氧传感通路研究的重要里程碑，重点介绍了导致 2019 年诺贝尔生理学或医学奖的非凡发现。
揭开氧传感途径的神秘面纱： 旅程始于红细胞生成素（EPO）的纯化，这是一种对红细胞生成至关重要的激素。人们知道 EPO 是在血氧含量低时产生的，但其调节机制仍不清楚。Semenza 和 Ratcliffe 独立发现了 EPO 基因上的一个区域，即缺氧反应元件 (HRE)，该元件负责 EPO 在缺氧条件下的表达。这一发现提出了氧感应的一般机制，可以调节各种氧反应基因的表达，包括那些编码糖酵解酶和血管内皮生长因子（VEGF）的基因。
HIF-1 的鉴定：1995 年，王光亮博士和蒋炳华博士在 Semenza 公司工作期间，纯化并克隆了一种名为缺氧诱导因子 1（HIF-1）的转录因子。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成，其中HIF-1α具有氧标记性，在缺氧条件下具有诱导性。Kaelin 的研究小组发现了 von Hippel-Lindau （VHL）肿瘤抑制因子与 HIF-1α 稳定性之间的分子联系，从而做出了重大贡献。他们发现，在常氧条件下，VHL以羟基化的HIF-1α为目标进行降解，揭示了氧依赖性调节HIF-1α稳定性的关键机制。
脯氨酰和天冬酰胺羟基化： 进一步的研究发现，脯氨酰和天冬酰胺酰羟化是氧传感途径中的关键调节机制。Ratcliffe、Kaelin 等人发现脯氨酰羟化酶（PHDs）是在常氧条件下负责羟化 HIF-1α、使其成为 VHL 介导的降解目标的酶。Semenza 小组发现了抑制 HIF-1 的因子（FIH-1），它能羟化 HIF-1α，并通过阻止其与辅助激活因子的相互作用来抑制其转录活性。
临床意义和未来展望： 氧传感通路的阐明对医学有着深远的影响，目前正在探索针对各种疾病（包括贫血、心血管疾病和癌症）的氧传感通路治疗策略。最近的研究进展，如治疗贫血的泛脯氨酰羟化酶抑制剂（如 Roxadustat）获得批准，都强调了这些发现的临床意义。此外，正在进行的研究旨在发现更多的氧传感酶及其在健康和疾病中的作用，为未来的治疗干预提供有希望的途径。
凯林（Kaelin）、拉特克利夫（Ratcliffe）和塞门扎（Semenza）获得诺贝尔奖的发现彻底改变了我们对动物体内氧感应和适应性的认识。他们的开创性研究不仅阐明了细胞对氧气反应的基本机制，还为治疗各种疾病的创新方法铺平了道路。随着我们继续深入研究氧传感途径的复杂性，这些具有远见卓识的科学家所留下的遗产将继续激励生物医学研究和临床实践取得更大的进步。
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